Medical Research

近年来许多研究均揭示了突变促进恶性细胞的进化，最终形成特定肿瘤的进程。周围的组织环境在一定程度上会影响这些突变驱动特性的自然选择，除此之外，恶性细胞与其邻近野生型细胞之间的相互作用，也会塑造出有利于恶性细胞的周围环境。

近日，《Nature》连发三篇的论文，向我们揭露了癌细胞的新下限！《Nature》杂志也专门发表评述文章：癌细胞不仅是单纯长得快，它们还会用不正当手段抑制周围健康干细胞的生长，久而久之，这些突变干细胞周围就会积累更多的突变细胞，扩大癌变的影响范围。

由来自荷兰、瑞典、芬兰、英国、美国等国家和地区的科学家们的两篇论文里，使用小鼠和人类的肠癌模型进一步阐明了背后的机理。他们发现当Apc基因（大部分结肠癌是由Apc基因突变所驱动）失活后，同样也会影响到干细胞的活性。具体来看，研究人员们建立了一个体外的细胞培养系统——单个干细胞会在体外发育成“小肠类器官”结构，可用来评估干细胞的活力。当健康的干细胞与Apc基因发生突变的干细胞一起培养，或者仅仅接触到后者使用过的培养液，都会明显降低类器官结构的形成速度。经过分析，研究人员们找到了几个与这个现象相关的基因，其中一个叫做Notum的基因引起了他们的关注。这个基因编码了一种可分泌的蛋白NOTUM，能抑制对维持干细胞状态至关重要的WNT信号通路。与第一篇论文所做的发现类似，NOTUM蛋白看似只会影响到健康细胞，而不会影响基因发生突变的细胞。这是因为Apc基因突变位于整条通路的更下游，所以NOTUM对这些突变细胞产生不了实质影响。
三篇《Nature》文章的评述均表明Apc突变不但能驱动周围健康细胞的分化，让突变的癌细胞产生竞争优势，自己还能免受NOTUM的影响，可谓非常没有公平竞赛的精神。其中两篇论文也指出，如果能重新激活WNT信号通路，或是抑制NOTUM的功能，就能让突变的干细胞与健康的干细胞重新回到同一起跑线，进行公平对决。在Apc基因突变的小鼠模型中，这种做法能减慢癌症发生的速度，也表明我们未来有望针对这一特性开发全新的抗癌疗法。
目前癌症治疗学的重点一直是集中于促进免疫系统介导的被动防御，而这三项研究的结果表明我们有望直击癌症发生的最早期，在癌细胞最脆弱的时候消除它们的竞争优势，促进正常组织消灭癌变细胞。这一研究发现成果对于我们开发全新的抗癌疗法有着非常重要的指导意义。

参考资料：

[1]Shi Biao Chia., et, al.Cancer stem cells in the gut have a bad influence on neighbouring cellsCancer stem cells in the gut have a bad influence on neighbouring cells. Nature, 2021. DOI:10.1038/d41586-021-01379-z

[2] Yum, M.K.,  et al. Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche. Nature (2021).DOI:10.1038/s41586-021-03605-0

[3] van Neerven, S.M.,  et al. Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation. Nature (2021).DOI:10.1038/s41586-021-03558-4
[4] Flanagan, D.J.,  et al. NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer. Nature (2021). DOI:10.1038/s41586-021-03525-z