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Medical Research

Nano-Micro Lett. | 肿瘤微环境多重调控与化疗/免疫联合治疗新策略-碳酸钙基纳米载体

发布时间：2021-04-16 15:28     文章来源：未知     作者：普略生物

近年来，越来越多的实验数据表明肿瘤微环境(TME)会严格阻碍包括化疗在内的多种癌症治疗手段的疗效，是肿瘤治疗失败的重要原因之一。免疫抑制性是肿瘤微环境的另一个重要特征，表现为肿瘤内免疫系统功能障碍或耗竭，丧失对肿瘤细胞的杀伤能力。因此，利用具有独特功能的生物材料来克服肿瘤微环境对肿瘤治疗疗效的制约，实现安全高效的肿瘤治疗，已逐渐成为生物材料与纳米医学领域的研究热点。
近日，苏州大学功能纳米与软物质研究院刘庄教授与冯良珠副研究员团队在《Nano-Micro Letters 》发表了题为“CaCO₃-Assistant Preparation of pH-Responsive Immune-Modulating Nanoparticles for Augmented Chemo-Immunotherapy”的文章，该文章提出了一种碳酸钙辅助的双微乳法制备pH响应性纳米颗粒的新策略，可以引起有效的抗肿瘤免疫反应，从而通过化疗与免疫联合治疗有效地抑制皮下CT26肿瘤模型和原位4T1肿瘤模型的生长。

一、 DNCaNPs的制备与性能表征

通过经典的双微乳法制备聚乙二醇-b-聚乳酸-羟基乙酸(PLGA-PEG)纳米颗粒，将CaCO₃引入颗粒内部水相，与传统方法制备的PLGA-PEG纳米颗粒相比，获得的CaCO₃@PLGA-PEG纳米颗粒(CaNPs)显著提高了这一载体对一系列不同分子的装载效率。通过同时包封化疗ICD诱导剂阿霉素(DOX)和IDO1抑制剂烷基化NLG919 (aNLG919)，获得pH响应型DNCaNPs纳米颗粒，其内部有衬度明显较高的碳酸钙颗粒，粒径分布较为均匀，紫外吸收也发生了明显的变化。此外，碳酸钙的存在为DNCaNPs提供了优异的酸响应药物释放能力，在酸性环境中能够更快更有效的释放出负载药物DOX。而aNLG919由于负载在疏水的PLGA层中，释放速率较慢，能够实现长效免疫调节功能。

二、DNCaNPs的体外性质表征
体外细胞实验证明被肿瘤细胞摄取后，碳酸钙的存在还能显著提升化疗药物DOX从酸性溶酶体中释放从而进入细胞核并发挥更强的细胞杀伤作用。随后的肿瘤细胞微球渗透实验表明，与DNNPs相比，碳酸钙的存在能辅助DNCaNPs在酸性条件下更好的渗透到肿瘤微球内部，并更好的抑制肿瘤微球的生长。组分aNLG919能有效的抑制肿瘤细胞IDO功能，减少免疫抑制分子犬尿氨酸的产生。通过将DNCaNPs及其对照组分与癌细胞共孵育实验表明，DNCaNPs以及DCaNPs都能有效引发癌细胞的免疫原性细胞死亡，诱发ATP释放、钙网蛋白(CRT)表达以及高迁移率族蛋白(HMGB1)释放。为之后与免疫治疗策略联合提供了理论基础。
三、 DNCaNPs的体内富集行为研究
随后的活体肿瘤富集实验表明，静脉注射荧光标记的DNCaNPs与DNNPs相比具有更好的肿瘤富集效果。并且与游离药物DOX相比，纳米剂型的DNCaNPs具有更好的血液循环延长能力。同时，研究人员实施了活体肿瘤血管渗透实时成像，结果表明相比于DNNPs，DNCaNPs能更好的将负载药物释放渗透进入远离血管的肿瘤内部。
四、DNCaNPs的CT26模型治疗效果及其免疫评价
研究者为了验证DNCaNPs的治疗效果，从而进行了一系列的实验，方案如下图a所示。荷瘤7天后，开始治疗，以开始治疗为第0天分别在第0，3，6天 静脉注射治疗药物。通过静脉注射3次给药之后，DNCaNPs组与其他对照组相比，拥有最好的肿瘤生长抑制效果，有效延长了小鼠生存时间。治疗之后的肿瘤H&E和TUNEL染色切片也表明DNCaNPs具有最好的肿瘤杀伤效果。并且aNLG919促进的免疫反应也在肿瘤治疗中发挥了重要作用。于是，研究者随后对经过治疗后的小鼠肿瘤进行了免疫评价，发现经过DNCaNPs治疗的小鼠免疫能力明显增强。结果充分说明了经DNCaNPs的治疗后，小鼠肿瘤中的免疫应答被激活，与化疗联合共同抑制了肿瘤的生长。
五、 DNCaNPs的原位4T1模型治疗效果研究
由于在CT26皮下模型中取得了良好的治疗效果，研究人员尝试在更具挑战的原位4T1模型上验证DNCaNPs的治疗效果，实施方案如下图a所示。结果与CT26模型类似，说明DNCaNPs在原位4T1肿瘤模型中同样拥有良好的治疗效果，证明DNCaNPs所提供的肿瘤化疗与免疫联合治疗是一种广泛有效的治疗策略。
综上，本研究提出了一种碳酸钙辅助的双微乳法制备pH响应性纳米颗粒的新策略，克服免疫抑制的TME，显著增强肿瘤化疗与免疫联合治疗。
参考资料：
[1] Yujie Zhu, et al., CaCO₃-Assistant Preparation of pH-Responsive Immune-Modulating Nanoparticles for Augmented Chemo-Immunotherapy. Nano-Micro Letters. 2021. DOI：10.1007/s40820-020-00549-4.
 
 
 
 

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