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Medical Research

肿瘤微环境响应型纳米制剂，助力临床肿瘤诊疗！

发布时间：2021-01-14 09:18     文章来源：未知     作者：百替生物

癌症时刻威胁着人类生命和公共健康，如何攻克癌症仍然是医学上的一大难题。传统癌症疗法，包括外科手术、化疗和放疗，虽然取得了一定的成效，但仍然存在疗效有限、毒副作用严重以及根治困难等缺陷，加上肿瘤成分及结构特征复杂等因素，这些传统治疗策略的应用受到了极大的限制。
肿瘤在生长与恶化的过程中，伴随着具有乏氧、低pH值、氧化应激增加、高浓度谷胱甘肽（GSH）及过表达的酶等一系列异常特征的微环境。这些因素虽然影响或限制了肿瘤的治疗，但同时为针对癌症的诊断与新型治疗策略提供了可能的途径。
近年来，根据肿瘤微环境（TME）特性，不同响应型的纳米制剂不断地被开发并初步应用于癌症诊疗中。基于TME特性的纳米诊疗剂主要可以分为：乏氧响应型、pH响应型、氧化还原响应型、酶响应型，以及双重和多重响应型。
 

乏氧响应型

 

 

目前，针对缺氧环境所设计的响应型纳米探针的原理包括：①磷光金属配合物与O2接触后，一部分因与O2分子的碰撞相互作用而淬灭，导致磷光的强度随着氧浓度的增加而降低；②在缺氧区域内，一些还原酶具有较高的浓度，导致偶氮和醌基等官能团能被快速还原，失去吸电子特性而反映缺氧状态；③2-硝基咪唑类化合物等显像剂在缺氧的TME中发生生物化学反应而滞留在肿瘤细胞内，可与正电子发射型断层显像（PET）结合而用于肿瘤诊断。

pH响应型

 

pH响应型的纳米诊疗剂主要作用原理有：①利用部分结构的pKa值与TME中的pH相近，使其发生质子化而改变溶解性等相关性质；②一些化学键或聚合物，在低pH值的情况下断裂而释放显像剂或药物；③对酸敏感的无机物能够在肿瘤微酸的环境中降解，因此可用于制备载体部分。
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近年来，根据肿瘤内部酸性的微环境，利用pH敏感的化学键、聚合物及无机物，一系列的酸性pH响应型纳米药物递送和诊疗一体化系统被设计。这些纳米系统在正常情况下相对稳定，但能够被酸性环境激活而在肿瘤部位释放化疗药物。
 

氧化还原响应型

 

 

1、ROS响应型
以ROS作为检测及治疗的开关，主要有以下3种方式：①与ROS直接发生反应，改变作用分子的相关性质；②生成O2改善缺氧状态，提高放疗及化疗的治疗效果；③利用芬顿反应原理产生过量的ROS，破坏肿瘤细胞内蛋白质、脂质和DNA等生物大分子。
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2、GSH响应型
GSH可以断裂二硫键、二硒键和琥珀酰亚胺-硫醚键等化学键，这种肿瘤附近的还原性差异可以作为设计GSH响应型纳米诊疗剂的原理之一。肿瘤对生物素的消耗远远大于正常组织，多种维生素转运体常在很多癌细胞中过表达，基于此，有研究者开发了一种含二硫键及生物素的NIR探针P6，P6可以被癌细胞膜上的生物素受体识别而运输至细胞中，在被GSH激活后释放荧光团4而发挥FLI诊断功能。此外，高浓度的GSH同样可以作为触发纳米材料治疗癌症的开关。
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酶响应型

 

 

与正常细胞不同，肿瘤细胞会分泌过量的酶，酶能在温和的条件下催化反应，且对底物能够表现出高选择性，酶响应型的诊疗策略具有一定的优势。在过去的几年里，很多无机材料、凝胶和磷脂等常被用于此类纳米诊疗剂的制备中。
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双重及多重响应型

 

 

除了对TME内单一的刺激响应以外，为了提高疗效，GSH/酶型、GSH/pH型、GSH/H2O2型、pH/酶型和pH/H2O2型等多种双重响应型的纳米系统被大量开发。
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近年来，多重响应型的纳米诊疗剂也被设计并用于TME的精准诊疗。有研究者制备出GSH/pH/H2O2响应型多功能纳米系统HA-MnO2NPs，对MRI检测大鼠颅内胶质瘤具有高敏感性，并能有效缓解瘤内缺氧。目前，已有越来越多的双重和多重响应型多功能智能纳米制剂被合成，并逐渐成为TME响应型的纳米诊疗剂的研究及发展趋势。
TME响应型纳米系统巧妙地利用肿瘤组织中的异常特征，实现靶向运输、诊疗一体化、提高放化疗效果和多重疗法结合等目标。这些纳米系统的制备已经成为癌症选择性治疗领域的热门方向之一。

参考文献：
1. 杨雨琦等.,肿瘤微环境响应型纳米诊疗制剂的研究进展. 药学学报. 2020. https://doi.org/10.16438/j.0513-4870.2020-1223

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