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Medical Research

两位生物材料全球领军人物纵论工程化精准纳米药物！

发布时间：2020-12-28 17:31     文章来源：未知     作者：百替生物

近日，麻省理工学院Robert Langer院士、德州大学奥斯汀分校Nicholas A. Peppas院士和宾夕法尼亚大学Michael J. Mitchell等人在Nature ReviewsDrug Discovery上发表了用于药物递送的工程精准纳米颗粒的综述，集中纳米医学进展，从促进药物的临床转化，改善患者的治疗效果，利用生物材料和生物医学工程创新来克服生物障碍和患者的异质性角度展开讨论。
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纳米颗粒分类

 
1、基于脂质的纳米颗粒
脂质纳米粒配方简单、可自组装，具有高生物相容性、高生物利用度以及一系列可以控制调节其生物学特性的物理化学性质，是FDA批准的纳米药物中最常见的一类。脂质纳米颗粒是基于脂质的纳米颗粒的另一个重要组成，广泛应用于核酸的递送。它们与传统脂质体的不同之处主要在于，它们在颗粒核心内形成胶束结构，这种形态可根据配方和合成参数进行更改。
2、基于聚合物的纳米颗粒
聚合物纳米颗粒是药物递送的理想候选者，因为它们可生物降解，具有良好的水溶性、生物相容性和仿生性，且在储存过程中稳定。可在表面很容易地进行修饰以实现额外的靶向作用，从而使它们能够将药物、蛋白质和遗传物质输送到目标组织，这使其在癌症医学、基因疗法和诊断学中非常有用。目前只有少量的聚合纳米药物已获得FDA批准并用于临床，但众多正在临床试验中进行测试。
3、无机纳米颗粒
由于其磁性、放射性或等离子性质，无机纳米颗粒在诊断、成像和光热疗法等应用方面具有独特的优势。大多数具有良好的生物相容性和稳定性，可填补了有机材料无法达到的生态位应用。然而，低溶解度和毒性问题限制了它们的临床应用。

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纳米粒子的种类
 

精准医学结合纳米颗粒的必要性

精准医学推动了针对患者的临床治疗的发展，克服了传统“一刀切”方法的诸多局限性，提高了治疗效果。通过生物标记物和辅助诊断对患者进行分层已成为肿瘤药物开发的规范，因为大多数肿瘤纳米药物在未经分层的研究中未能产生积极的结果。将纳米颗粒和精准医学相结合具有推动这两个领域发展的潜力。精准医学的成功依赖于严格分层的患者人群，而使用纳米颗粒来改善跨异质性生物屏障的递送可以提高精准医学的功效，增加成功转化到临床的可能性。用于精准医学的纳米生物材料的开发是高度可定制的过程，这种精心设计的方法可以调整药物的药代动力学，以适应溶解性、给药或生物分布的要求。

 

生物学障碍

 

 

在正常或疾病生理条件下，纳米颗粒都面临物理和生物障碍，限制了到达目标治疗部位的纳米颗粒比例，因此难以实现有效的生物分布和药物输送。 
1、全身循环
大小、形状、电荷和表面涂层等因素决定了血液循环中纳米颗粒的情况，包括清除率以及纳米颗粒与局部屏障的相互作用。总体而言，球形和较大的纳米颗粒在循环过程中更容易着边，表面修饰会降低纳米颗粒在循环中的被巨噬细胞的清除。另外，杆状纳米颗粒更容易从血管中渗出到肿瘤，巨噬细胞可以更快地清除未包被的或带正电荷的纳米颗粒。
2、局部分布
就局部分布而言，通常，杆状、中性和靶向纳米颗粒更容易穿透肿瘤，而带正电荷的、更小且有涂层的纳米颗粒更容易穿越粘膜屏障。
3、细胞和细胞内屏障
此外，与细胞表面相互作用后，纳米颗粒的表面，大小，形状和电荷也会通过非特异性相互作用被各种类型的内吞作用或胞饮作用摄取。进入细胞后，纳米颗粒仍被困在具有各种特征的囊泡区室或内体中，为了实现功能性输送，大多数纳米颗粒在酸化之前必须从这些区室中逸出，因此，响应性纳米颗粒有助于内体逃逸并允许细胞内递送，而无响应的纳米颗粒通常仍被困住并被溶酶体酸度和蛋白水解酶破坏。

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最终决定细胞内NP命运的常见摄取途径 

 

 

纳米颗粒用于精准医学的策略

 
为了解决患者人群内部和人群之间生物屏障和疾病状态的巨大异质性，必须开发出以高度模块化和可定制的方式进行治疗的方法。针对肿瘤精准治疗，作者给出以下建议：

1、适应肿瘤的微环境
肿瘤微环境会严重影响患者的预后，因为它会影响化疗效果。可以利用癌细胞膜包裹以实现肿瘤微环境靶向性，且杂交膜（如红细胞-癌细胞混合体）可进一步提高特异性。此外，还可以设计响应于微环境的纳米药物等等。
2、主动靶向癌细胞
通过添加靶向或设计成可分离的电荷反转系统，开发出可更改给属性以针对其当前面临的递送障碍进行优化的系统。
 

纳米颗粒用于免疫疗法的策略

 
尽管免疫检查点抑制剂已显示出对癌症治疗的巨大希望，但使用免疫调节剂仍存在功效差异、患者变异性和脱靶效应的挑战，而纳米颗粒具有增强其与免疫细胞的相互作用来显着改善传递的潜力。

1、免疫激活
巨噬细胞、B细胞和树突状细胞都是APC，并且可以被纳米颗粒靶向以提高免疫激活的特异性。被动靶向包括优化尺寸、形状以及使用带正电的粒子与带负电的细胞膜相互作用。APCs还表达许多用于内吞作用的可识别碳水化合物的凝集素受体，这些已被用于细胞特异性主动靶向。所有这些方法旨在增加抗原与APC相互作用的可能性，提高基于抗原的疗法的功效，并降低达到治疗水平所需的剂量。
2、免疫抑制
类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病也源于不正确的免疫调节（过度激活）。在这些自身免疫性疾病中，T细胞和B细胞对自身抗原敏感。自身免疫性疾病通常用一般的免疫抑制剂治疗，这可能会导致严重的副作用。免疫过度激活引起的疾病可以受益于更有针对性的免疫疗法。同样，可以利用纳米粒子靶向这些细胞，来抑制免疫的过度激活，从而改善自身免疫情况。

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通用设计的NP表面特性，可增强输送能力

该综述系统讨论了可用于改进精准疗法的非个性化和精准应用中使用的先进纳米颗粒设计。专注于克服生物学障碍的纳米颗粒设计方面的进展，认为智能纳米颗粒设计可以提高常规给药应用中的功效，同时为精准应用量身定制设计，从而最终改善患者的总体治疗效果！
 

普略医学纳米医药技术

 

 

普略医学聚焦纳米医药技术，包括纳米载体技术、纳米晶体技术、纳米抗体技术、纳米疫苗技术等，为肿瘤、心血管和炎症等疾病方向的研究组织和机构提供临床转化和研发支持。平台齐备纳米药物设计、合成、表征，药理药效、体内外生物学评价和机制研究等实验室，可快速产出重大疾病诊疗创新医药技术成果，和顶级研究型三甲医院1100多个专家组深度合作，可保障转化和研发项目的高效实施。

普略医学一直以来秉承“引领医学科研，提升人类健康”、“攻克重大疾病”的愿景和使命，为社会创造转化医学价值。普略医学“研究院+转化技术平台+研发管线”的运作模式，可为医疗健康领域的进步源源不断地贡献高效创新力量。非常欢迎感兴趣的医药产业界朋友一起合作，共同发展，加速重大疾病诊疗新产品和新技术的临床转化和研发！

资料来源：

1. Mitchell M. J., et al. Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nat Rev Drug Delivery. 2020. Doi: 10.1038/s41573-020-0090-8.

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