化疗是治疗恶性肿瘤的三大主流手段之一，但许多抗肿瘤药物存在溶解性差、非特异性分布导致生物利用度低、不良反应大等缺陷，在制剂开发中受到限制。纳米晶体技术为改善难溶性抗肿瘤药物的溶出以及体内靶向分布提供了新的方法。
纳米晶体优势
1、纳米晶体不需要使用大量表面活性剂或载体材料，由于含药量高，可满足高剂量抗肿瘤药物的递送需求；
2、纳米晶体的尺寸效应赋予了药物较大的比表面积，增加了难溶性药物的溶出速度；
3、药物的纳米颗粒通过静电吸附、氢键、范德华力等增加了对胃肠道黏膜的生物黏附性，因此可提高生物药剂学Ⅱ类药物的生物利用度；
4、经粒径控制、表面改性或修饰后，纳米晶体具有靶向性而蓄积于靶组织，发挥对靶组织的治疗作用，降低对机体正常组织细胞的不良反应。
纳米晶体研发现状
与其他纳米载体相比，纳米晶体优势明显，应用前景广泛。自20世纪90年代被提出以来，纳米晶体技术发展迅速，目前已有24个上市产品和10多个临床在研产品。
靶向肿瘤纳米晶体剂型开发策略
一、延长纳米晶体体内循环时间
纳米晶体的被动靶向是通过肿瘤微环境中增强的渗透滞留（EPR）效应实现的，为了满足肿瘤生长代谢的需求，机体发展出新生血管用于肿瘤细胞的营养摄取、氧气输送以及代谢物排泄。这些血管内皮细胞大小形状不一、排列紊乱、细胞间隙大、通透性高、无基底膜，因此100~1000nm的纳米晶体很容易通过细胞间隙进入肿瘤组织。EPR效应使纳米晶体在肿瘤组织的聚集和滞留成为可能，但在强大且复杂的单核巨噬系统（MPS）面前，EPR效应显得微不足道。因此削弱MPS的作用，增加纳米晶体在体内的循环时间进而提高靶部位药物蓄积浓度成为纳米晶体被动靶向给药系统的关键突破口。
针对这一问题，研究人员开发了表面修饰聚乙二醇（PEGs）、磷脂等的长循环纳米晶体。其中，PEGs化的纳米晶体被认为是最有前景的长循环纳米晶体，PEGs是亲水性非离子型聚合物，且生物相容性好。PEG化的纳米晶体可以降低药物表面的抗原性，减少 MPS的摄取，达到“隐身”的目的，增加药物在体内循环的时间，从而为EPR效应的发挥提供可能。
二、增加纳米晶体对肿瘤细胞的亲和力
PEG等修饰的纳米晶体虽然增加了药物在体内的循环时间，但对肿瘤组织的特异性低，抗肿瘤效果并不理想，主动靶向给药应运而生。主动靶向给药是利用肿瘤细胞上过度表达的受体或抗原，以相应的配体或抗体为“靶头”，从而增加药物对肿瘤细胞的特异性识别能力和亲和力，将药物定向运送到靶部位发挥疗效，减少对机体其他组织器官的不良反应。常用的靶向配体有叶酸、透明质酸、转铁蛋白、RGD肽、单克隆抗体等。
1、叶酸
叶酸又名维生素B11，参与真核细胞核苷酸的合成。叶酸受体（FR）是一种糖蛋白，现已发现的FR有4种类型，分别是FR-ɑ、FR-β、FR-γ和FR-σ。其中FR-ɑ在一些肿瘤（如卵巢癌、肾癌、子宫癌、睾丸癌等）中高水平表达 。叶酸作为配体具有无毒、价廉易得、便于修饰、与叶酸受体结合能力强等优点，并且叶酸分子稳定性好，经过较长时间的体内循环依然可以保持较高的受体亲和力，因此被广泛用作主动靶向的修饰配体。
2、透明质酸
透明质酸（HA）是天然存在的阴性亲水性多糖，是胞外基质和关节液的组成成分，具有生物相容性好、无毒、无免疫原性、生物可降解的特点。透明质酸受体CD44存在于多种具有高转移活性的恶性肿瘤细胞表面，且有很强的黏附性。以CD44为靶点，将透明质酸和抗肿瘤药物结合，既能抑制肿瘤细胞的转移，又能提高抗肿瘤药物的治疗效果，降低毒性。
3、转铁蛋白
转铁蛋白（Tf）大量存在于人血浆中，可与细胞表面的转铁蛋白受体（TfR）形成复合物，参与铁离子的体内转运。铁离子作为核糖核苷酸还原酶的辅因子，直接参与DNA的合成与修复。为满足迅速分裂的肿瘤细胞对铁离子的需求，TfR在多种肿瘤细胞中高度表达，如乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤。
4、RGD肽
RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）是一种能够与表面整合素受体特异性结合的环状三肽。整合素是细胞表面兼具黏附和信号传导功能的受体，除此之外它还介导肿瘤血管生成、生长和转移的进程。整合素，尤其是αvβ3，在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞上有高表达，而在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统中不表达或者少量表达。RGD肽修饰的抗肿瘤药物纳米晶体可以抑制新生血管的生成，同时可以通过与αvβ3特异性结合，增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的摄取，从而提高抗肿瘤作用。
5、单克隆抗体
单克隆抗体（MAb）因兼具靶向和治疗作用，自1995年第1个治疗结直肠癌的单克隆抗体17-1A上市以来，一直受到广泛关注，目前全球市场共批准20多个上市产品。随着研究的深入，单抗药物也表现出耐药、不良反应、因相对分子质量大难以进入实体肿瘤等问题。因此，将传统抗肿瘤药物与单抗通过化学偶联，借助单抗对肿瘤抗原的亲和性和抗肿瘤药物的强效性，达到增效减毒的作用。同时，通过不同机制抑制肿瘤，还可降低肿瘤治疗中出现的耐药性。
三、实现纳米晶体对内外刺激的响应
针对肿瘤靶向治疗的刺激包括基于肿瘤微环境的内源性刺激（pH、氧化还原梯度、高酶浓度等）和外源性刺激（光、热、磁、超声等）。刺激响应型给药系统在20世纪70年代被提出，虽然目前已开发出多种刺激响应型材料用作纳米载体，但基于纳米晶体的刺激实现纳米晶体在靶组织的定位，通常是将其稳定剂进行化学改性，使稳定剂既能作为纳米晶体的稳定剂，又具备刺激响应能力。
普略医学纳米医药技术
目前，普略医学在纳米晶技术领域开展了极具转化价值的科研项目，前期发现肺癌领域三种药物组合可起到更好的治疗效果，在此基础上我们结合纳米晶技术开发了同时包含以上三种药物的新型制剂，进一步增强药物肿瘤靶向和生物利用度，显著提高了治疗效果！
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纳米晶体技术——改善难溶性抗肿瘤药物溶出及体内靶向分布
发布时间：2020-12-18 17:57 文章来源：未知 作者：百替生物
化疗是治疗恶性肿瘤的三大主流手段之一，但许多抗肿瘤药物存在溶解性差、非特异性分布导致生物利用度低、不良反应大等缺陷，在制剂开发中受到限制。纳米晶体技术为改善难溶性抗肿瘤药物的溶出以及体内靶向分布提供了新的方法。
纳米晶体优势
1、纳米晶体不需要使用大量表面活性剂或载体材料，由于含药量高，可满足高剂量抗肿瘤药物的递送需求；
2、纳米晶体的尺寸效应赋予了药物较大的比表面积，增加了难溶性药物的溶出速度；
3、药物的纳米颗粒通过静电吸附、氢键、范德华力等增加了对胃肠道黏膜的生物黏附性，因此可提高生物药剂学Ⅱ类药物的生物利用度；
4、经粒径控制、表面改性或修饰后，纳米晶体具有靶向性而蓄积于靶组织，发挥对靶组织的治疗作用，降低对机体正常组织细胞的不良反应。
纳米晶体研发现状
与其他纳米载体相比，纳米晶体优势明显，应用前景广泛。自20世纪90年代被提出以来，纳米晶体技术发展迅速，目前已有24个上市产品和10多个临床在研产品。
靶向肿瘤纳米晶体剂型开发策略
一、延长纳米晶体体内循环时间
纳米晶体的被动靶向是通过肿瘤微环境中增强的渗透滞留（EPR）效应实现的，为了满足肿瘤生长代谢的需求，机体发展出新生血管用于肿瘤细胞的营养摄取、氧气输送以及代谢物排泄。这些血管内皮细胞大小形状不一、排列紊乱、细胞间隙大、通透性高、无基底膜，因此100~1000nm的纳米晶体很容易通过细胞间隙进入肿瘤组织。EPR效应使纳米晶体在肿瘤组织的聚集和滞留成为可能，但在强大且复杂的单核巨噬系统（MPS）面前，EPR效应显得微不足道。因此削弱MPS的作用，增加纳米晶体在体内的循环时间进而提高靶部位药物蓄积浓度成为纳米晶体被动靶向给药系统的关键突破口。
针对这一问题，研究人员开发了表面修饰聚乙二醇（PEGs）、磷脂等的长循环纳米晶体。其中，PEGs化的纳米晶体被认为是最有前景的长循环纳米晶体，PEGs是亲水性非离子型聚合物，且生物相容性好。PEG化的纳米晶体可以降低药物表面的抗原性，减少 MPS的摄取，达到“隐身”的目的，增加药物在体内循环的时间，从而为EPR效应的发挥提供可能。
二、增加纳米晶体对肿瘤细胞的亲和力
PEG等修饰的纳米晶体虽然增加了药物在体内的循环时间，但对肿瘤组织的特异性低，抗肿瘤效果并不理想，主动靶向给药应运而生。主动靶向给药是利用肿瘤细胞上过度表达的受体或抗原，以相应的配体或抗体为“靶头”，从而增加药物对肿瘤细胞的特异性识别能力和亲和力，将药物定向运送到靶部位发挥疗效，减少对机体其他组织器官的不良反应。常用的靶向配体有叶酸、透明质酸、转铁蛋白、RGD肽、单克隆抗体等。
1、叶酸
叶酸又名维生素B11，参与真核细胞核苷酸的合成。叶酸受体（FR）是一种糖蛋白，现已发现的FR有4种类型，分别是FR-ɑ、FR-β、FR-γ和FR-σ。其中FR-ɑ在一些肿瘤（如卵巢癌、肾癌、子宫癌、睾丸癌等）中高水平表达 。叶酸作为配体具有无毒、价廉易得、便于修饰、与叶酸受体结合能力强等优点，并且叶酸分子稳定性好，经过较长时间的体内循环依然可以保持较高的受体亲和力，因此被广泛用作主动靶向的修饰配体。
2、透明质酸
透明质酸（HA）是天然存在的阴性亲水性多糖，是胞外基质和关节液的组成成分，具有生物相容性好、无毒、无免疫原性、生物可降解的特点。透明质酸受体CD44存在于多种具有高转移活性的恶性肿瘤细胞表面，且有很强的黏附性。以CD44为靶点，将透明质酸和抗肿瘤药物结合，既能抑制肿瘤细胞的转移，又能提高抗肿瘤药物的治疗效果，降低毒性。
3、转铁蛋白
转铁蛋白（Tf）大量存在于人血浆中，可与细胞表面的转铁蛋白受体（TfR）形成复合物，参与铁离子的体内转运。铁离子作为核糖核苷酸还原酶的辅因子，直接参与DNA的合成与修复。为满足迅速分裂的肿瘤细胞对铁离子的需求，TfR在多种肿瘤细胞中高度表达，如乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤。
4、RGD肽
RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）是一种能够与表面整合素受体特异性结合的环状三肽。整合素是细胞表面兼具黏附和信号传导功能的受体，除此之外它还介导肿瘤血管生成、生长和转移的进程。整合素，尤其是αvβ3，在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞上有高表达，而在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统中不表达或者少量表达。RGD肽修饰的抗肿瘤药物纳米晶体可以抑制新生血管的生成，同时可以通过与αvβ3特异性结合，增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的摄取，从而提高抗肿瘤作用。
5、单克隆抗体
单克隆抗体（MAb）因兼具靶向和治疗作用，自1995年第1个治疗结直肠癌的单克隆抗体17-1A上市以来，一直受到广泛关注，目前全球市场共批准20多个上市产品。随着研究的深入，单抗药物也表现出耐药、不良反应、因相对分子质量大难以进入实体肿瘤等问题。因此，将传统抗肿瘤药物与单抗通过化学偶联，借助单抗对肿瘤抗原的亲和性和抗肿瘤药物的强效性，达到增效减毒的作用。同时，通过不同机制抑制肿瘤，还可降低肿瘤治疗中出现的耐药性。
三、实现纳米晶体对内外刺激的响应
针对肿瘤靶向治疗的刺激包括基于肿瘤微环境的内源性刺激（pH、氧化还原梯度、高酶浓度等）和外源性刺激（光、热、磁、超声等）。刺激响应型给药系统在20世纪70年代被提出，虽然目前已开发出多种刺激响应型材料用作纳米载体，但基于纳米晶体的刺激实现纳米晶体在靶组织的定位，通常是将其稳定剂进行化学改性，使稳定剂既能作为纳米晶体的稳定剂，又具备刺激响应能力。
普略医学纳米医药技术
目前，普略医学在纳米晶技术领域开展了极具转化价值的科研项目，前期发现肺癌领域三种药物组合可起到更好的治疗效果，在此基础上我们结合纳米晶技术开发了同时包含以上三种药物的新型制剂，进一步增强药物肿瘤靶向和生物利用度，显著提高了治疗效果！