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纳米药物晶体技术有效改善难溶性药物溶解度，助力新型药物制剂开发！

发布时间：2020-11-26 16:22     文章来源：未知     作者：百替生物

近年来，新药研发不断应用组合化学、高通量筛选等技术成功开发了很多分子量较大、结构复杂的化合物。然而，这些化合物一般疏水性较强，约40%为水难溶性。
极低的水溶性使得药物胃肠道溶出差、口服生物利用度低，这不仅限制了药物制剂开发和临床试验，也阻碍了具有药物活性的新化合物的筛选。因此，改善药物溶解性，提高生物利用度成为新药研发亟待解决的难题之一。
目前，研究人员通过使用表面活性剂，制备环糊精包合物、固体分散体、脂质体、胶束、固体脂质纳米粒等方式来解决这一问题。然而，这些方法存在载药量低、物理稳定性差、工业化生产困难等问题。研究人员在此基础上继续研究开发了纳米晶体技术，即制备纳米药物晶体，通过降低药物粒径至纳米级，显著增加药物饱和溶解度和溶出速率，是一种新颖的药物制剂方法。
 
 

纳米药物晶体

 
药物纳米晶体通常为10~1000nm，极小的粒径使其具有非常大的比表面积，可改善药物溶解度和溶出度，提高其口服生物利用度，改善体内分布等。

 表1 部分已上市纳米药物晶体

 
一、作用机制
纳米晶提高难溶性药物溶出及生物利用度主要是基于其纳米尺寸效应。
1.提高难溶性药物的溶解度
根据Ostwald-Freundlich方程可知，当药物粒径小于1μm时，药物的溶解度会随粒径的减小而增大。

Ostwald-Freundlich方程：S1和S2为粒子半径为r和r2时的溶解度；ρ为固体药物的密度；σ为固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M为药物分子量；R为摩尔气体常数；T为热力学温度

2.提高难溶性药物的溶出速度
 
根据Noyes-Whitney方程可知，药物的溶出速度与药物的表面积有关，将药物制备成纳米晶体后，其表面积大大增加。

Noyes-Whitney方程：Cs为固体药物表面的饱和浓度，C为溶液中药物的浓度，S为固体表面积k为溶出速度常数，D为荮物的扩散系数，h为扩散边界厚度

表面积随着粒径减小而增大
3.生物黏附效应
胃肠道表面存在具有多孔结构的黏液层，纳米晶粒径小，能够迅速渗透进入黏液层孔道，并紧密黏附其中，因此可延长药物在胃肠道的滞留时间，促进药物的跨膜吸收。
4.多种吸收机制并存
与微米级药物颗粒相比，药物纳米晶可通过多种方式吸收。如药物从纳米晶溶出后，可以分子状态通过被动转运的方式直接跨膜吸收，同时也可以纳米晶的形式通过肠道表面的派氏结经淋巴系统转运吸收，此外还可通过细胞间途径或跨细胞转运进行吸收。
二、纳米药物晶体制备方法
目前，纳米药物晶体制备方法主要可以归纳为2类：“Bottom-up”（从小到大）技术和“Top-down”（从大到小）技术。前者是控制药物分子的结晶过程，以得到粒径处于纳米级别的药物晶体；后者是将大的药物晶体颗粒破碎，以得到药物的纳米晶。
1.“Bottom-up”法（主要包括沉淀法、乳化法）
①沉淀法：先将难溶药物溶于有机溶剂中，然后将此溶液加入可混溶的药物反溶剂（水溶剂）中并搅拌，使药物浓度过饱和并沉淀得到纳米药物晶体。
沉淀法示意图
②乳化法：将药物作为分散相溶于易挥发的有机溶剂或与水部分混溶的溶剂中制备成乳剂，然后对乳剂进行蒸发、搅拌、萃取等处理得到纳米药物晶体。
2.“Top-down”法（主要包括介质研磨法和高压均质法）
①介质研磨法：利用湿法研磨技术，使药物颗粒、研磨介质和器壁之间产生强烈的相互碰撞和剪切力，使固体颗粒粒径逐渐减小至纳米级别，最终得到纳米药物晶体。
介质研磨法示意图
 ②高压均质法：主要包括微射流技术和活塞-裂隙均质技术。前者通过喷射气流的方式，将药物混悬液加速通过特制的均质室，在管腔内经多次改变方向，造成微粒碰撞和剪切，从而减小粒径；后者是先将微粉化的原料药在含有稳定剂的溶剂中高速搅拌分散，制成药物粗混悬液，然后将其低压均质循环适当次数，进行均质预处理，最后将预处理好的药物混悬液通过狭缝进行10~25次高压均质循环，直到符合粒度要求。

 

活塞-裂隙均质技术示意图
三、所需的稳定剂
纳米药物晶体制备过程中，随着药物粒径的减小，很容易发生聚集、结块、晶体生长或晶态改变等现象，需要加入稳定剂以解决以上问题。稳定剂主要分为离子型稳定剂和非离子型稳定剂，前者主要通过静电排斥作用保持纳米体系稳定，后者则主要通过提供空间阻碍作用保持纳米体系稳定。

表2 部分已上市纳米药物晶体产品中的稳定剂

 

普略医学纳米医药技术

 
普略医学聚焦纳米医药技术，包括纳米载药技术、通用纳米晶技术、膜囊泡载药技术、肿瘤个体化纳米疫苗技术等，为肿瘤、心血管和炎症等疾病方向的研究组织和机构提供临床转化和研发支持。平台齐备纳米药物设计、合成、表征，药理药效、体内外生物学评价和机制研究等实验室，可快速产出重大疾病诊疗创新医药技术成果，和顶级研究型三甲医院1100多个专家组深度合作，可保障转化和研发项目的高效实施。
 
目前，普略医学在纳米晶技术领域开展了极具转化价值的科研项目，前期发现肺癌领域三种药物组合可起到更好的治疗效果，在此基础上我们结合纳米晶技术开发了同时包含以上三种药物的新型制剂，进一步增强药物肿瘤靶向和生物利用度，显著提高了治疗效果！

普略医学一直以来秉承“引领医学科研，提升人类健康”、“攻克重大疾病”的愿景和使命，为社会创造转化医学价值。普略医学“研究院+转化技术平台+研发管线”的运作模式，可为医疗健康领域的进步源源不断地贡献高效创新力量。非常欢迎感兴趣的医药产业界朋友一起合作，共同发展，加速重大疾病诊疗新产品和新技术的临床转化和研发！

 
资料来源：
1. 纳米药物晶体的制备技术及其应用. DOI: 10.7535/hbkd.2014yx04006
2. 纳米晶提高难溶性药物溶出及生物利用度的研究进展. DOI: CNKI:SUN:SYYD.0.2016-03-017

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